Schorzenia układu pokarmowego a genetyka

Każdy z nas posiada określony zestaw genów, które sprawiają, że jesteśmy tym, kim jesteśmy. Że mamy piegi, niebieskie oczy, krótsze lub dłuższe nogi, jasne czy ciemne włosy… określają także czy możemy pić kawę, czy leki przeciwzapalne mogą nam bardziej pomóc czy zaszkodzić, jak metabolizujemy poszczególne formy witamin, a także czy mamy predyspozycję do zapadnięcia na różnego rodzaju choroby, takie jak cukrzyca typu 2, reumatoidalne zapalenie stawów czy nowotwory piersi. Nie inaczej ma się sprawa z szeroko pojętymi problemami jelitowymi. Tu również mamy do czynienia z genami, które zwiększają ryzyko zachorowania lub to zachorowanie determinują. Przyjrzyjmy się kilku najczęstszym schorzeniom występującym w obrębie układu pokarmowego, w których znaczenie oddziaływania predyspozycji genetycznych zostało poznane.

Celiakia

Jedną z najczęściej kojarzonych chorób genozależnych dotykających układu pokarmowego jest celiakia, czyli choroba trzewna. Jest to schorzenie o podłożu autoimmunologicznym, polegającym na nadmiernej odpowiedzi immunologicznej na składnik glutenu, jakim jest gliadyna. Na skutek kontaktu z nią układ odpornościowy produkuje przeciwciała przeciwko własnym tkankom. W rozwoju tego schorzenia ogromną rolę odgrywają allele kodujące podjednostki antygenów układu HLA (Human Leukocyte Antigen), które są elementem MHC – Major Histocompatibility Complex, czyli głównego kompleksu zgodności tkankowej.

Badania wykazały, że około 96% osób chorych na celiakię posiada allele kodujące podjednostki alfa oraz beta (HLA-DQA1*05-DQB1*02) genu HLA DQ 2.5. Drugi gen bardzo silnie skorelowany z występowaniem celiakii to HLA DQ 8, kodowany przez podjednostki DQA1*03-DQB1*0302. Nosicielami genu HLA DQ 8 jest około 8% chorujących. Oba z nich związane są z rozwojem celiakii pełnoobjawowej. Trzecim genem, którego występowanie wiąże się z rozwojem celiakii, jest HLA DQ 2.2 (allele DQA1*02 iDQB1*02), aczkolwiek zazwyczaj u nosicieli tego genu ryzyko zachorowania jest niższe, a objawy mniej dotkliwe.

Warto wspomnieć, że nosicielstwo genu nie determinuje rozwoju choroby, a jedynie predestynuje do zachorowania, co oznacza to, że osoba mająca gen może, ale nie musi zapaść na chorobę trzewną. Geny odpowiedzialne za rozwój tej choroby posiada około 30% społeczeństwa, a według statystyk na celiakię cierpi od 1 do 10%. Ryzyko zachorowania na celiakię u nosicieli wyżej wymienionych genów wynosi między 40 a 50%.

W świecie naukowym wciąż trwają prace, mające na celu zidentyfikowanie kolejnych genów, mogących mieć wpływ na rozwój choroby trzewnej.

Nieswoiste choroby zapalne jelit

Kodowane przez gen ABCB1 (MDR1) białko oporności wielolekowej, czyli glikoproteina P, bierze udział w transporcie leków oraz w budowie bariery dla ksenobiotyków w nabłonku jelit. Na skutek mutacji w obrębie genu ABCB1 ilość glikoproteiny P w nabłonku jelit spada i powstaje zjawisko oporności wielolekowej, co wydaje się mieć istotne znaczenie w rozwoju NZJ. Nie jest to jednak jedyny mechanizm genetyczny, który może doprowadzić do rozwoju tych chorób…

Nieswoiste choroby zapalne jelit: Choroba Leśniowskiego-Crohna

Choroba Leśniowskiego-Crohna jest jedną z przewlekłych nieswoistych chorób zapalnych jelit. Może być zlokalizowana na całej długości przewodu pokarmowego, od jamy ustnej po odbytnicę, aczkolwiek zmiany dotyczą najczęściej jelita grubego. Jej etiologia nie jest do końca poznana, wiadomo jednak, że w jej powstawaniu ważną rolę odgrywają czynniki genetyczne, za których udziałem przemawia przede wszystkim poziom zachorowalności zwiększony o 30 do nawet 100 razy wśród krewnych  pierwszego stopnia. Ponadto nawet 30% pacjentów z chorobą rozpoznaną przed wejściem w dorosły wiek ma dodatni wywiad rodzinny w kierunku zachorowania na tę chorobę. O 50% więcej szans na zachorowanie ma także jedno z bliźniąt jednojajowych, jeśli chorobę wykryto u drugiego. Choroba najczęściej występuje u rasy białej, szczególnie na terenach Europy Północno-Zachodniej. Rozwija się często także w towarzystwie innych uwarunkowanych genetycznie schorzeń autoimmunologicznych, takich jak celiakia, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca czy Hashimoto.

Udowodniono, że zachorowanie na chorobę Leśniowskiego-Crohna powiązane jest z występowaniem genu NOD2/CARD15, który jest odpowiedzialny za kodowanie białek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej – biorą one udział w zmniejszaniu stanu zapalnego powodowanego przez bakterie chorobotwórcze. Mutacje w obrębie tego genu odpowiedzialne są za przewlekły stan zapalny. Zwiększa on prawdopodobieństwo zachorowania o 20 do 40 razy. Zidentyfikowano około 30 mutacji w obrębie tego genu, które mają potwierdzony wpływ na zachorowanie. 50% chorych posiada przynajmniej jedną z tych mutacji, 17% – dwie. Liczba mutacji wpływa na przebieg choroby – im jest ich więcej, tym wcześniejsze rozpoczęcie choroby oraz poważniejsze objawy. Mutacja w obrębie tych genów skorelowana jest także z koncentracją zmian głównie w obrębie krętnicy oraz rozwojem raka jelita grubego.

Opisano również kilka innych genów skorelowanych z aktywnością choroby Leśniowskiego-Crohna, kodujących białka, które zachowują ciągłość bariery jelitowej (DLG-5) oraz mających wpływ na transport karnityny i utlenianie kwasów tłuszczowych (SLC22A4 i SLC22A5).

Nieswoiste choroby zapalne jelit: Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Korelacja występowania wrzodziejącego zapalenia jelita grubego z nosicielstwem określonych genów jest znacznie słabiej opisana, niż w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna. Nie udało się zidentyfikować konkretnego genu związanego z rozwojem tego schorzenia, choć istnieją geny, które warunkują pewną podatność na zachorowanie. Wykazano także wykazano, że u kilku % chorych jest to schorzenie rodzinne, a gdy choruje rodzeństwo, w większości przypadków ma podobne manifestacje choroby, choć ta korelacja jest słabsza niż w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna.

WZJG jest także jedyną chorobą zapalną jelit związaną ze zmianami w genach układu HLA (Human Leukocyte Antigen) – DR1, DR2, DR4, DR9, DRB10 czy DQ5. Wykazano, że występowanie u pacjenta allelu DRN1*0103 determinuje znacznie gwałtowniejszy przebieg choroby i drastycznie zwiększa ryzyko kolektomii, czyli całkowitego lub częściowego chirurgicznego usunięcia jelita grubego. Ponadto wykazano, że antygen HLAB27, związany z reumatoidalnym zapaleniem stawów (jego nosicielami jest około 80% cierpiących na RZS) ma związek z pozajelitowymi objawami WZJG (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, zapaleniami stawów krzyżowo-biodrowych).

FAP – rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego

FAP, rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego, to schorzenie, predestynujące do wystąpienia bardzo licznych polipów jelita grubego, których szanse na zezłośliwienie w toku życia chorego wynosi niemal 100%. Polipów może być mniej (kilkaset) lub więcej (do kilkudziesięciu tysięcy). FAP zazwyczaj daje o sobie znać w wieku nastoletnim, a do procesu nowotworzenia dochodzi przed 40 rokiem życia chorego. Jedną z najskuteczniejszych metod leczenia tego schorzenia jest całkowita resekcja jelita. FAP jest powodowana mutacjami w genie APC (odkryto ich około tysiąca), które powodują powstawanie nieprawidłowo zbudowanych białek, za czym idzie niekontrolowany podział komórek (proliferacja) błony śluzowej jelita grubego. To w efekcie doprowadza do powstania nowotworu. U około 70-75% chorych choroba występuje w rodzinie, jednak do 25-30% zachorowań dochodzi spontanicznie (mutacje de novo).

MAP – polipowatość związana z MUTYH

MAP, czyli polipowatość związana z genem MUTYH, jest łagodniejszą formą polipowatości rodzinnej. Polipy powstają w późniejszym okresie życia i jest ich znacznie mniej (kilkadziesiąt). Złośliwieją nie w 100, a w około 70% przypadków i średnio w wieku nie około 40 a około 50 lat w 19% przypadków i 60 lat w 43% przypadków.

MUTYH wpływa na skuteczność naprawy uszkodzeń oksydacyjnych DNA w komórkach. MAP wywoływany jest występowaniem heterozygoty (tzn. że mamy dwie wadliwe kopie genów, od jednego rodzica i od drugiego). Częstość nosicielstwa dwóch alleli MUTYH w populacji ogólnej wynosi 1-2% i zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania na raka jelita grubego o nawet 93 razy. Zwiększa również ryzyko rozwoju raka endometrium. Dotychczas odkryto 80 patogennych mutacji tego genu.

Rak jelita grubego

Rak jelita grubego jest jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów. Rozwija się niezauważalnie przez wiele lat, a gdy wystąpią już objawy – szanse na wyleczenie są niewielkie. Ogromna większość zachorowań ma związek z mutacjami powstającymi de novo, czyli w trakcie życia człowieka, a tylko około 5 do 10% ma podłoże dziedziczne.

Odpowiedzialność za dziedziczenie tych nowotworów ponoszą mutacje w obrębach wspomnianych już genów APC (40-krotnie zwiększający szanse zachorowania), MUTYH (odpowiedzialny za recesywną postać polipowatości jelita grubego, powodujący zwiększenie szans zachorowania o 93-krotnie) oraz NOD2 (2,5-krotny wzrost szans na zachorowanie, ale mutacje w tym genie odpowiedzialne są za około 15% wszystkich przypadków raka jelita grubego). Ponadto mutacje w obrębie genów uczestniczących w procesie naprawy DNA – MLH1, MSH2 oraz MSH6 – powodują zwiększenie ryzyka rozwoju zespołu Lyncha (dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością) oraz raka trzonu macicy od 10 do 40 razy.

Poza wymienionymi genami istnieje jeszcze odkryta w latach 80-tych seria mutacji w obrębie genów z rodziny RAS (NRAS, KRAS i HRAS). Są to onkogeny, czyli geny, które na skutek ekspresji powodują przekształcenie zdrowej komórki w nowotworową. Białko RAS obecne jest w każdej z komórek i jest odpowiedzialne za hamowanie nadmiernego jej podziału. Jeśli pojawia się mutacja – dochodzi do niekontrolowanego podziału komórek, czyli nowotworzenia. Według danych National Cancer Institute zmutowane onkogeny RAS odpowiadają za ponad 35% wszystkich nowotworów, w tym za 45% tych znajdujących się w obrębie jelita grubego i aż za 95% nowotworów trzustki! Niestety nowotwory, w powstaniu których udział biorą geny z rodziny RAS są bardzo trudne do leczenia.

Zespół jelita drażliwego [1, 2]

Znana wszystkim czytelnikom tego bloga choroba czynnościowa jelit, z nawracającym bólem brzucha i zaburzeniami defekacji, również może mieć podłoże genetyczne. Nie istnieje jeden konkretny gen, który by szczególnie predestynował do zachorowania, jednak polimorfizmy niektórych genów, które biorą udział w odpowiedzi zapalnej mogą mieć związek z rozwojem objawów zespołu jelita drażliwego. Polimorfizm o nazwie TNFSF-15 powoduje wzrost szans na zapadnięcie na IBS. Polimorfizm IL10 rs1800896 natomiast te szanse redukuje.

Ostatnie badania wskazały jeszcze jedną ścieżkę genetyczną, która otwiera nowe możliwości leczenia chorych na IBS. SCN5A to mutacja, która występuje u pacjentów cierpiących na arytmię. Powoduje zaburzenie kanałów sodowych Nav1.5, transportujących jony sodu w komórkach serca, oraz w komórkach mięśni gładkich jelita. Dzięki badaniom naukowców z Mayo Clinic, którzy zaobserwowali, że wielu z tych pacjentów cierpi również na zespół jelita drażliwego, okazało się, że 2,2% osób cierpiących na zespół jelita drażliwego z grupy kontrolnej również jest nosicielami tych genów i niekoniecznie musi towarzyszyć im arytmia. U 30% osób cierpiących na zespół jelita drażliwego, posiadający mutację SCN5A, dominuje postać zaparciowa (IBS-C), 10% z nich rozwija typową postać biegunkową. Zastosowanie meksyletyny (leku stosowanego w leczeniu artymii) wyraźnie redukowało objawy zaparć i bólów brzucha.

Pierwotny niedobór laktazy

Pierwotny niedobór laktazy, czyli enzymu rozkładającego laktozę, powodowany jest przez wadliwą pracę genu LCT, ale to nie mutacje w jego obrębie winne są ujawnieniu się nietolerancji laktozy w wieku dorosłym i wieku dorastania. Problem dotyczy innego genu – MCM6, znajdującego się w obszarze regulatorowym LCT. MCM6 wpływa na ekspresję genu LCT i w ten sposób pośrednio powoduje zaburzenia w wydzielaniu laktazy. Nierozłożona przez enzym laktoza zostaje sfermentowana przez bakterie jelitowe i następnie powoduje wzdęcia i biegunki. Najczęstszą mutacją genu MCM6 występującą w Europie jest 13910C>T.

Wrodzona nietolerancja fruktozy (fruktozemia)

Fruktozemia jest kolejną wywołującą objawy jelitowe chorobą, która ma podłoże genetyczne. Za jej zaistnienie odpowiedzialne są mutacje występujące w obrębie genu ALDOB, który koduje adolazę B. Enzym ten występuje głównie w wątrobie. Tam bierze udział w procesie rozkładu fruktozy. Mutacje uniemożliwiają prawidłowe jego działanie, co powoduje gromadzenie się toksycznych metabolitów fruktozy w wątrobie i w efekcie jej uszkodzenie.

Najczęściej występującymi mutacjami są p.Ala150Pro (najczęstsza – posiada ją niemal 70% osób z fruktozemią), p.Ala175Asp (około 16% chorych w populacji europejskiej) oraz p.Asn335Lys (około 2% chorych).

Fruktozemia występuje u jednej na około 20-30 tysięcy osób. Jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że aby dziecko zachorowało, oboje rodzice muszą przekazać mu po jednej kopii zmutowanego genu. Objawia się po wprowadzeniu do diety dziecka fruktozy (mieszanek modyfikowanych słodzonych sacharozą, której budulcem jest fruktoza, soków owocowych, owoców, miodu).

***

Geny (i ich ekspresja) mogą predestynować do rozwoju groźnych chorób i dysfunkcji. Wpływają na jakość życia naszego i naszych rodzin. Ale geny to też nasz wygląd, zdolności intelektualne, predyspozycje do wysiłku fizycznego jego rodzaju, przyswajanie witamin, minerałów, składników odżywczych czy funkcjonowanie gospodarki antyoksydacyjnej. To niesamowicie fascynujący temat, który świadczy o ogromnym rozwoju nauki i pozwala na dostęp do najbardziej fascynujących zagadnień związanych z ludzkim organizmem. Fantastyczne jest też to, że w dzisiejszych czasach przyjrzenie się własnemu organizmowi pod kątem predyspozycji to już nie kwestia szczęścia w zakwalifikowaniu się do skomplikowanych projektów naukowych. Teraz możecie wykonać taką analizę w zaciszu domowym – sami pobieracie próbkę śliny, wysyłacie i otrzymujecie wynik :D Ja lada moment wyślę w świat swoje pudełeczko do Ogen.pl :D I cieszę się jak szalona, bo naprawdę już od wieku nastoletniego marzyłam o czymś takim :D Jeśli też chcecie zrobić taki test, możecie wykorzystać kod obniżający cenę o 15% – JAKIEMAMGENY. A może już wykonaliście taką analizę i macie wyniki? Jak wrażenia?

Do poczytania:

https://celiakia.pl/celiakia/diagnoza/
https://bmcgastroenterol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12876-019-1084-z
https://www.termedia.pl/onkologia/Coraz-blizej-zrozumienia-mechanizmu-dzialania-genu-RAS-w-raku-jelita-grubego,29922.html
https://kbib.up.poznan.pl/slomski/sites/default/files/publications/crohn_nowlek04.pdf
https://www.zwrotnikraka.pl/
https://repozytorium.umk.pl/bitstream/handle/item/2889/Gastroenterologia.pdf?sequence=1
https://www.termedia.pl/gastroenterologia/Mutacja-odpowiedzialna-za-zespol-jelita-drazliwego-zidentyfikowana,12380.html
https://www.researchgate.net/publication/311584325_Rozpowszechnienie_polimorfizmu_3435CT_genu_ABCB1_rs1045642_u_osob_z_choroba_Lesniowskiego-Crohna_z_Polski_oraz_Bosni_i_Hercegowiny_-doniesienie_wstepne
https://www.termedia.pl/Wybrane-mutacje-zwiazane-z-duzym-ryzykiem-wystapienia-nowotworow-jelita-grubego,41,18174,0,0.html
https://www.termedia.pl/Znaczenie-wybranych-polimorfizmow-genu-ABCB1-MDR1-w-nieswoistym-zapaleniu-jelit,41,15725,0,0.html
https://www.termedia.pl/mz/O-uwarunkowaniach-raka-jelita-grubego,35012.html